哈佛大学医学院病理系,Broad研究所,哈佛大学干细胞研究所的科学家在最新一期的Cell上发表免疫耐受研究机制新进展Aire"s  Partners  in  the  Molecular  Control  of  Immunological  Tolerance。

免疫耐受(Immune  Tolerance)是机体免疫系统接触某种抗原后形成的特异性无应答状态,此时机体对其他抗原仍可作出正常的免疫应答。免疫耐受同正常的免疫应答一样:需抗原诱发,经过诱导期,具有特异性和记忆性,因此免疫耐受也称为负免疫应答。1975年著名免疫学家Burnet提出克隆选择学说,并以克隆清除(clonal  deletion)学说解释免疫耐受现象。

最近的研究发现,部分内分泌相关蛋白,如胰岛素及甲状腺球蛋白,可表达于胸腺随质区上皮细胞,这类蛋白虽为组织特异,却可致中枢免疫耐受,这些蛋白在胸腺上皮细胞的表达受自身免疫调节基因编码蛋白(autoimmune  regulator  gene,AIRE)调控,若AIRE基因缺陷,这些蛋白则不能在胸腺上皮细胞表达,导致多器官特异自身免疫疾病。

自身免疫调节基因编码蛋白(autoimmune  regulator  gene,AIRE)诱导的组织特异的自我抗原(peripheral-tissue  self-antigen,PTAs),具有促进克隆丢失(clone  deletion)的功效。

克隆排除又称克隆丢失(clonal  deletion)是指在具有不同特异性TCR的淋巴细胞群体中,对某一种特定抗原起反应的淋巴细胞克隆被排除或丢失,这在自身免疫耐受的形成中可能是最重要的机制。Burnet最先提出,在胚胎期,某些淋巴细胞克隆的受体接触相应抗原(包括自身抗原和外来抗原)时即被消除或“禁忌”。以后的研究证实了Burnet的这一学说,同时又对该学说作了许多新的补充。淋巴细胞的克隆排除主要发生在中枢免疫器官,但在外周免疫器官也可发生成熟淋巴细胞的克隆排除。

Aire靶向调节PTA的转录的机制一直是个谜。研究小组选用大量的质谱仪器进行免疫共沉淀试验,同时用RNAi技术进行大规模的基因功能分析,发现大量的蛋白与Aire的调节功能有关。

研究发现,这些蛋白按照功能可分为4类,核转运、染色质粘合、转录和pre-mRNA预处理类。一类Aire相关蛋白与DNA蛋白激酶作用的,与一组蛋白合作解决DNA双链断裂问题,或是促进转录延伸。另外一类Aire蛋白的作用集中在pre-mRNA剪接和成熟上,这些相互作用更好地解释了PTA处理过程。

这些研究结果提供了一个研究Aire的模型,Aire具有广泛的作用靶位,具有轻微诱导染色质的能力。